来自 仪器仪表 2019-11-03 18:10 的文章
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诺华 CAR-T 疗法 Kymriah 在欧洲获得批准

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路透社 8 月 27 日报道,诺华在欧洲为 CAR-T 疗法 Kymriah 赢得批准,但根据诺华制定的支付细节及生产能力,这款血液肿瘤药物在欧盟各个国家的上市情况有所不同。该公司最初打算在欧洲将这款药物用于 25 岁以下的 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者,之后用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。

今年7月,诺华公司CEO Vas Narasimhan表示,“在将Kymriah从治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤扩展到其它适应症的同时,仍然需要持续优化CAR-T的工艺,在CMC方面不断地研究,不断地创新。”

今年1月,新基宣布以约90亿美元收购Juno Therapeutics。阿斯利康的PD-L1抑制剂Durvalumab也与Juno的在研CAR-T细胞产品JCAR014联合开展治疗非霍奇金淋巴瘤的临床试验。Sangamo宣布8400万美元收购TxCell和下一代细胞治疗技术等。

这种一次性的疗法通过将个体患者抗击疾病的 T 细胞移出,对其进行修饰,使其能够攻击癌症,然后再将其重新输送入体内而发挥作用,该疗法在美国获批了两种适应证,在美国它用于 B 细胞急性淋巴细胞白血病的费用是 47.5 万美元,用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的费用是 37.3 万美元。该疗法旨在用于使用其它药物已没有帮助的患者。

临床效果是评估新药品能否上市的金标准之一,这往往决定了其上市后的口碑。CAR-T疗法作为一种“活的药物”,是从患者体内采血,把血样运输到生产的GMP中心,进行T细胞的提取纯化,慢病毒转染以及细胞的扩增、最终制剂生产和质量放行,最后再回到医院回输给患者。

2017年8月至今,FDA一共批准了4种有别于传统意义上小分子化药和大分子生物药的治疗药品,分别是诺华CAR-T药物Kymriah、吉利德CAR-T药物Yescarta、Spark基因疗法药物Luxturna以及小干扰RNA(siRNA)药物Onpattro(patisiran)。

为了生产 Kymriah,诺华在瑞士正投资 9040 万美元建厂,预计 2020 年初该生产厂能够向欧洲的患者供应 Kymriah。另外,诺华与法国合约制造商 CELLforCURE 及德国 Frauenhofer 研究所进行了一笔交易,加上诺华目前在新泽西的生产厂,这些将支持诺华向欧洲的患者提供专门制定的 Kymriah。

诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta这两款产品在获得FDA、欧盟批准后,正面临全球商业生产的考验。

这些新“形态”的药品临床优势明显,但通常价格不菲,数十万甚至上百万美元的治疗费用并不能被多数患者所承受。即便这类新疗法的市场前景还不甚明朗,仍有众多的生物医药企业和投资机构笃信其产业价值,不惜重金投入。

「这是仅用于一名患者的个性化疗法,从扩大产能的角度看,其面临着独特的挑战,这不同于其它类型的药物。」诺华细胞与基因疗法全球总监在一次采访中如是称。他没有透露该公司 2020 年预计能达到治疗多少患者的能力。今年上半年,Kymriah 在美国的销售额为 2800 万美元,但随着该药物的应用增长,诺华预期 Kymriah 今年全年的销售额为 1 亿美元。

瑞士《新苏黎世报》8月27日报道,瑞士诺华集团研制的抗癌药物Kymriah由于生产能力限制,目前只能委托其他公司生产。诺华公司日前宣布,将花费三年时间扩大在瑞士北部阿尔高州的斯坦因(Stein) 的生产线,以加大对Kymriah的生产,使其能够保证市场需求。

譬如Kymriah和Yescarta今年上半年0.28亿和1.06亿美元的销售额虽没有与它们的耀眼光环相匹配,但目前全球Top10药企几乎都已经在细胞治疗领域进行布局。

在美国,诺华已制定协议,只要年轻的 ALL 患者在治疗后第一个月末仍有应答,诺华将对 Kymriah 予以报销。对于在欧洲的定价,Touchon 称现在谈是否采用与在美国类似的形式还为时尚早。他表示:「我们非常开放。」

由于CMC是CAR-T细胞制备的关键环节,去找外部供应商还是自己做成为了企业不得不考虑的问题。在最近的一次“T细胞癌治疗初学者指南”研讨会上,行业高管表现出对后者的偏好。

辉瑞

当美国 FDA 于 2017 年 8 月批准 Kymriah 时,这款疗法就被标榜为用于血液肿瘤瘤的首个新型基因修饰免疫疗法。现在该疗法有了一个竞争对手,即吉利德科学的 Yescarta,后者在美国用于淋巴瘤,其在欧洲的上市申请尚在审评中。

Mustang Bio首席执行官Manuel Litchman分析显示内部制造有两大优势。一方面虽然初始成本高于使用CMO,但很快就会出现收支平衡点,尤其是当公司有多个CAR-T产品开发的时候,成本效益会显著提升;另一方面,他认为内部制造更具有灵活性,譬如他们公司的一款X-连锁重症联合免疫缺陷候选药物,就可以根据临床试验效果进行制备工艺改进。

2018年4月,辉瑞宣布与Allogene Therapeutics结成联盟,进一步开发同种异体CAR-T疗法,同时辉瑞将获得Allogene公司25%的股份。值得一提的是,Allogene由前凯特制药CEO和另一位合伙人创建,致力于利用通用型CAR-T疗法治疗实体瘤和血癌,在A轮融资中获得3亿美元的现金融资。

Cellular Biomedicine Group首席执行官Tony Liu也补充道,从他公司运作经验来看,无论是技术转移,还是临床前研发过渡到临床注册开发,可以自主控制的内部制造显然更加高效。

协议声明,Allogene 将接收辉瑞16种临床前期CAR-T资产,授权自Cellectis和施维雅公司;还有一项临床资产UCART19,授权自施维雅公司,CD19是目前正在开发的同种异体CAR-T 疗法,用于CD19表达型血液恶性肿瘤的治疗。

另一家CAR-T公司Sorrento Therapeutics的临床研究监管、药物安全和医疗事务总裁Jerome Zeldis则表示,目前市面上缺乏能够很好地进行细胞培养和基因治疗产品开发的CDMO,与CDMO企业合作事实上是在反向建立后者的能力,而不是提升自身水平。

辉瑞最初与施维雅公司合作开发UCART19以治疗急性淋巴细胞白血病,目前正处于Ⅰ期研发阶段。Allogene和施维雅公司希望在2019年启动Ⅱ期研究。Allogene公司拥有UCART19在美国的独家研发和经销权,而施维雅公司将拥有该疗法在其它国家的独家权利。

不过,也有CAR-T开发商选择了CDMO企业,譬如bluebird bio就是,它与瑞士供应商Lonza合作生产bb2121,一款靶向BCMA抗原用于治疗多发性骨髓瘤的药物。

UCART19 使用的TALEN®基因编辑技术,由Cellectis首创并持有知识产权。通过2014年达成的一项股权收购协议,辉瑞仍将继续持有Cellectis 公司8%的股权。

EMA 在8月底批准了 Kymriah和Yescarta,诺华目前是利用德国莱比锡一家CDMO为欧洲市场生产Kymriah,但它计划在巴黎开设一家工厂,并正考虑在亚洲进一步扩张建厂;目前供应给美国的产品都是在自家新泽西州工厂生产。吉利德采取的也是自己建厂的原则,美国洛杉矶国际机场附近已有他们的工厂,并已经在阿姆斯特丹史基浦国际机场附近租赁了一处117,000平方英尺的场地用于供应欧洲市场。由此也不难看出,尽管诺华和吉利德的产品仍然面临与各国卫生当局的报销谈判,但他们更主张自主建厂生产。

诺华

参考资料:In-house CAR-T manufacturing preferable to outsourcing, execs say

2017年8月,诺华开发的Kymriah (Tisagenlecleucel)成为全球第一款上市的CAR-T细胞治疗产品。 2018年8月28日,Kymriah获得了欧盟批准。9月5日,英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)也同意推荐Kymriah,价格是28200英镑。

同年9月25日,诺华宣布,计划未来四年内其总部瑞士裁减约2200个工作岗位,主要涉及药品生产和市场部门,以提振盈利能力,和配合细胞与基因疗法生产基地工程的筹建。

9月27日,诺华与西比曼生物宣布达成战略许可和合作协议,为中国患者在华生产制造CAR-T细胞治疗药物。西比曼将负责在中国生产和供应CAR-T细胞治疗药物Kymriah。诺华则拥有Kymriah营销许可的独家权利,并将主要负责中国的分销、产品注册及商业化方面的工作。

罗氏

2018年9月,罗氏宣布以7.58亿美元收购英国生物技术公司Tusk Therapeutics。后者是一家私营的免疫肿瘤学公司,由大股东Droia Oncology风投公司于2014年成立,专注于发现和开发治疗性抗体,利用免疫系统的力量来改变癌症的治疗。该公司有两款分别靶向CD25和CD38先导抗体疗法。

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